Η σύγχρονη θωρακική ογκολογία είναι ένα εξαιρετικά δυναμικό πεδίο, με διαρκή εισαγωγή νέων θεραπειών που βελτιώνουν διαδοχικά την επιβίωση των ασθενών. Στόχος του παρόντος είναι η συνοπτική παρουσίαση πρόσφατων εξελίξεων με άμεσο πρακτικό ενδιαφέρον.

1. Έγκριση του Sotorasib (AMG-510) για τη δεύτερης γραμμής θεραπεία μεταστατικών όγκων με τη μετάλλαξη KRAS G12C

Στις 6 Ιανουαρίου 2022 το φάρμακο sotorasib εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜA) για χρήση σε ασθενείς με μεταστατικούς όγκους που φέρουν τη μετάλλαξη KRAS G12C μετά από μία τουλάχιστον προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Χορηγείται μία φορά την ημέρα ως χάπι και είχε ως αποτέλεσμα αποκρίσεις σε 40% περίπου των ασθενών με διάμεση διάρκεια που πλησίασε το 1 έτος στη μελέτη φάσης 1/2 CodeBreaK 100, δηλαδή παρουσιάζει δραστικότητα που είναι σαφώς καλύτερη σε σύγκριση με ιστορικά δεδομένα χημειοθεραπείας. Οι παρενέργειες είναι γενικά ήπιες και αφορούν κυρίως στο γαστρεντερικό σύστημα. Η έγκριση του sotorasib αποτελεί ορόσημο για την Ογκολογία, διότι η μετάλλαξη KRAS G12C είναι σχετικά συχνή στον καρκίνο του πνεύμονα, εμφανιζόμενη σε 15% περίπου των ασθενών, και διότι η φαρμακευτική στόχευση μεταλλάξεων του ογκογονιδίου KRAS θεωρούνταν για πολλά χρόνια αδύνατη. Περαιτέρω KRAS αναστολείς βρίσκονται σε πειραματικό στάδιο, όπως το adagrasib  με αποτελέσματα συγκρίσιμα με εκείνα του sotorasib στη δοκιμή φάσης 1/2 Krystal-1, το οποίο είναι διαθέσιμο στην Ελλάδα μέσω κλινικών μελετών.

Ref: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1917239

https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02752

2. Έγκριση του Lorlatinib για την αρχική θεραπεία προχωρημένων όγκων με μετάθεση του ογκογονιδίου ALK

Στις 3 Φεβρουαρίου 2022 ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) ενέκρινε τον τρίτης γενιάς αναστολέα lorlatinib  ως αρχική θεραπεία για προχωρημένου σταδίου πνευμονικές κακοήθειες με μετάθεση του ογκογονιδίου ALK. Αυτοί οι όγκοι αποτελούν το 5% των μη μικροκυτταρικών καρκίνων του πνεύμονα και χαρακτηρίζονται από το μικρότερο φορτίο μεταλλάξεων και ιδιαίτερα μακρά επιβίωση, που οποία υπερβαίνει σήμερα κατά μέσο όρο τα 5 χρόνια. Εξάλλου, το lorlatinib διακρίνεται για την εξαιρετική του δραστικότητα, αφού καταστέλλει πιο ισχυρά την ογκογόνο δράση του ALK, προλαμβάνει καλύτερα τη δημιουργία δευτεροπαθών μεταλλάξεων αντοχής, και προφυλάσσει ακόμη περισσότερο από την επέκταση της νόσου στο κεντρικό νευρικό σύστημα σε σύγκριση με παλαιότερα, πρώτης και δεύτερης γενιάς φάρμακα. Κάποιες ειδικές παρενέργειες του lorlatinib, συχνότερα διαταραχές των λιπιδίων, αντιμετωπίζονται με τροποποίηση της δόσης, χωρίς να χρειαστεί διακοπή της αγωγής. Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν lorlatinib ως πρώτης γραμμής θεραπεία παρουσιάζουν σμίκρυνση του όγκου, η οποία διατηρείται κατά μέσο όρο περισσότερο από 2 χρόνια, χωρίς να μπορεί να εκτιμηθεί ακόμα η ακριβής διάρκειά της λόγω της σχετικά βραχείας παρακολούθησης κατά την πρώτη ανάλυση της φάσης 3 μελέτης CROWN. Νεώτερα δεδομένα αναμένονται με εξαιρετικό ενδιαφέρον στις 12 Απριλίου 2022 κατά το φετινό συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Ογκολογικής Έρευνας (AACR). Αξίζει να σημειωθεί ότι και όγκοι ανθεκτικοί σε δεύτερης γενιάς ALK αναστολείς, π.χ. alectinib, ceritinib, brigatinib, ωφελούνται σημαντικά από το loratinib, παρουσιάζοντας απόκριση σε ποσοστό περίπου 50% με μέση διάρκεια που υπερβαίνει τους 6 μήνες.

Ref: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027187

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0923-7534(21)00129-0

3. Έγκριση του Tepotinib για τη δεύτερης γραμμής θεραπεία μεταστατικών όγκων με απαλειφή του εξωνίου 14 της ογκοπρωτεΐνης MET

Στις 16 Φεβρουαρίου 2022 το tepotinib εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) για χρήση σε ασθενείς με μεταστατικούς όγκους και μεταλλάξεις που προκαλούν απαλειφή του εξωνίου 14 της ογκοπρωτεΐνης MET (MET exon14 skipping mutations), μετά από μία τουλάχιστον προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Χορηγείται μία φορά την ημέρα ως χάπι, και προκαλεί σμίκρυνση του όγκου στην πλειοψηφία των ασθενών με μέση διάρκεια απόκρισης που πλησιάζει τον ένα χρόνο, όπως έδειξε η μελέτη φάσης 1/2 VISION. Η ανοχή είναι γενικά καλή, με κύρια παρενέργεια το περιφερικό οίδημα. Το  tepotinib είναι η πρώτη στοχευμένη θεραπεία που εγκρίνεται για τη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών, η οποίοι αποτελούν το 1-2% περίπου εκείνων με μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα και συνήθως χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη ηλικία και ιδιαίτερα κακή γενική κατάσταση, ώστε η χορήγηση χημειοθεραπείας να είναι προβληματική. Στο στάδιο των κλινικών δοκιμών βρίσκονται και άλλοι ΜΕΤ αναστολείς, όπως το capmatinib, που έχει δεδομένα συγκρίσιμα με εκείνα του tepotinib και πιθανόν να πάρει επίσης έγκριση τους επόμενους μήνες.

Ref: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2004407

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002787

Eυχαριστούμε τον Dr. Πέτρο Χριστόπουλο για την παραχώρηση της παρούσας συνέντευξης στην FairLife LCC.