Η σύγχρονη θωρακική ογκολογία είναι ένα εξαιρετικά δυναμικό πεδίο, με διαρκή εισαγωγή νέων θεραπειών που βελτιώνουν διαδοχικά την επιβίωση των ασθενών. Στόχος του παρόντος είναι η συνοπτική παρουσίαση πρόσφατων εξελίξεων με άμεσο πρακτικό ενδιαφέρον.

1. Έγκριση της προεγχειρητικής χημειοανοσοθεραπείας με nivolumab για μη μικροκυτταρικούς όγκους με έκφραση PD–L1.

Στις 29 Ιουνίου 2023 ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός φαρμάκων ενέκρινε την χημειοανοσοθεραπεία με πλατινούχο διπλέτα και τον PD-1 αναστολέα Nivolumab για την προεγχειρητική θεραπεία μη-μικροκυτταρικών όγκων με έκφραση του PD-L1 σε τουλάχιστον 1% των καρκινικών κυττάρων. Η θεραπεία χορηγείται σε 3 κύκλους κάθε 3 εβδομάδες και παρέτεινε σημαντικά την επιβίωση χωρίς υποτροπή της νόσου μετά από εκτομή όγκων σταδίου ΙΙΙ σε σύγκριση με σχέτη προεγχειρητική χημειοθεραπεία στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 Checkmate-816. Η ανοχή είναι γενικά καλή με παρενέργειες όπως τις γνωρίζουμε ήδη από τη χημειοανοσοθεραπεία των μεταστατικών όγκων. Σημαντικό πλεονέκτημα της προεγχειρητικής σε σχέση με τη μετεγχειρητική ανοσοθεραπεία είναι η δυνατότητα ιστολογικής εκτίμησης της ανταπόκρισης κατά το χειρουργείο, η οποία έχει μεγάλη προγνωστική σημασία και μπορεί να κατευθύνει το μετεγχειρητικό σχεδιασμό. Συγκεκριμένα, το 25-30% περίπου των ασθενών που επιτυγχάνουν πλήρη παθολογοανατομική ύφεση, δηλ. δεν παρουσιάζουν βιώσιμα καρκινικά κύτταρα στο χειρουργικό παρασκεύασμα, έχουν άριστη πρόγνωση με κίνδυνο υποτροπής < 5-10% τα επόμενα χρόνια, ενώ ασθενείς με λιγότερο καλή ανταπόκριση θα χρειαστούν επιπλέον μετεγχειρητική θεραπεία για τη βελτίωση των πιθανοτήτων ίασης. Η έγκριση της πρώτης προεγχειρητικής χημειοανοσοθεραπείας αποτελεί ορόσημο για τη Θωρακική Ογκολογία και η θεραπευτική αυτή στρατηγική αναμένεται να κυριαρχήσει τα επόμενα χρόνια. Οι νεώτερες μάλιστα μελέτες έχουν συνδυάσει την προεγχειρητική χημειοανοσοθεραπεία με συμπληρωματική χορήγηση ανοσοθεραπείας μετεγχειρητικά («περιεγχειρητική ανοσοθεραπεία»), η οποία βελτιώνει περαιτέρω την πρόγνωση, ιδιαίτερα για όγκους σε πρωιμότερο στάδιο ΙΙ ή  χωρίς πλήρη παθολογοανατομική ύφεση. Τα πρώτα αποτελέσματα από φάσης 3 μελέτες περιεγχειρητικής ανοσοθεραπείας παρουσιάστηκαν πρόσφατα στα ετήσια συνέδρια των Αμερικανικών Εταιρειών Κλινικής Ογκολογίας (ASCO 2023, 2-6 Ιουνίου) και Έρευνας για τον Καρκίνο (AACR 2023, 14-19 Απριλίου) για τα φάρμακα pembrolizumab, durvalumab  και toripalimab ενώ η πρώτη έγκριση περιεγχειρητικής ανοσοθεραπείας από την Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) αναμένεται για το πρώτο εξάμηνο του 2024. Μια ακόμα σημαντική συνέπεια από την πρόσφατη έγκριση της προεγχειρητικής ανοσοθεραπείας για την καθημερινή πρακτική είναι η ανάγκη για μοριακό έλεγχο τώρα όλων των ασθενών με δυνητικά χειρουργήσιμους μη-μικροκυτταρικούς όγκους ήδη κατά την πρωτοδιάγνωση. Ο λόγος είναι ότι ασθενείς με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις των γονιδίων EGFR και ALK είχαν αποκλειστεί από τη μελέτη Checkmate-816, αφού ότι η χορήγηση ανοσοθεραπείας για τους όγκους αυτούς δεν βελτιώνει το αποτέλεσμα, αλλά αυξάνει τον κίνδυνο παρενεργειών, ιδιαίτερα αν υπάρχουν κλασσικές EGFR μεταλλάξεις και ακολουθήσει μετεγχειρητική θεραπεία με osimertinib, της οποίας η ανάγκη είναι τώρα πιο επιτακτική, όπως θα δούμε στη συνέχεια.

Παραπομπές:

1. https://news.bms.com/news/details/2023/Bristol-Myers-Squibb-Receives-European-Commission-Approval-for-Opdivo-nivolumab-with-Chemotherapy-as-Neoadjuvant-Treatment-of-Resectable-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-at-High-Risk-of-Recurrence-in-Patients-with-Tumor-Cell-PD-L1-Expression-1/default.aspx
2. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302983
3. CT005: AEGEAN: A phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab + chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in patients with resectable NSCLC; https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/CT005/726495/Abstract-CT005-AEGEAN-A-phase-3-trial-of
4. Perioperative toripalimab + platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy in resectable stage II/III non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim event-free survival (EFS) analysis of the phase III Neotorch study; https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.36_suppl.425126

2. Βελτίωση της συνολικής επιβίωσης από τη μετεγχειρητική χορήγηση osimertinib σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικούς όγκους και κλασσικές ενεργοποιητικές EGFR μεταλλάξεις.

Σύμφωνα με την επικαιροποιημένη ανάλυση της φάσης 3 μελέτης ADAURA που παρουσιάστηκε πρόσφατα στο ετήσιο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO 2023, 2-6 Ιουνίου), η χορήγηση του τρίτης γενιάς EGFR αναστολέα Osimertinib μετά την πλήρη εκτομή μη-μικροκυτταρικών όγκων > 3 cm με κλασσικές ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR (δηλ. απαλειφές στο εξώνιο 19 ή L858R) παρατείνει τη συνολική επιβίωση ανεξαρτήτως του αν είχε προηγηθεί μετεγχειρητική χημειοθεραπεία ή όχι. Το φάρμακο είναι εγκεκριμένο για τη χρήση αυτή από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) ήδη από το Μάιο 2021 βάσει της βελτίωσης στην επιβίωση χωρίς υποτροπή της νόσου που είχε νωρίτερα ανακοινωθεί και της οποίας η σημασία για τη συνολική επιβίωση των ασθενών επιβεβαιώνεται τώρα. Τα νεώτερα αυτά αποτελέσματα εδραιώνουν τη μετεγχειρητική θεραπεία με Osimertinib στην καθημερινή πρακτική και – σε συνδυασμό με την πρόσθετη έγκριση της προεγχειρητικής χημειοανοσοθεραπείας – καθιστούν επιτακτική την ανάγκη για μοριακό έλεγχο όλων των δυνητικά χειρουργήσιμων μη-μικροκυτταρικών όγκων ήδη κατά την πρωτοδιάγνωση. Η ανοχή του φαρμάκου είναι πολύ καλή, όπως γνωρίζουμε ήδη από τη χρήση του σε ασθενείς με μεταστατικούς όγκους, και το ποσοστό διακοπής της τριετούς μετεγχειρητικής θεραπείας λόγω παρενεργειών δεν ξεπερνά το 15%.

Παραπομπές:

1. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC; https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2304594.
2. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027071.

3. Έγκριση της διπλής χημειοανοθεραπείας με durvalumab/tremelimumab για τη θεραπεία προχωρημένων μη-μικροκυτταρικών όγκων χωρίς ενεργοποιητικές μεταλλάξεις των γονιδίων EGFR και ALK.

Στις 22 Φεβρουαρίου 2023 ο PD-L1 αναστολέας Durvalumab μαζί με τον CTLA-4 αναστολέα Tremelimumab εγκρίθηκαν από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) για χρήση σε προχωρημένο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα χωρίς ενεργοποιητικές μεταλλάξεις των γονιδίων EGFR ή ALK, και ανεξαρτήτως των επιπέδων έκφρασης του PD-L1. Τα φάρμακα χορηγούνται ενδοφλέβια αρχικά κάθε 3 εβδομάδες μαζί με 4 κύκλους πλατινούχου χημειοθεραπείας, ενώ στη συνέχεια η συντήρηση γίνεται με durvalumab κάθε 4 εβδομάδες και μια μοναδική πέμπτη δόση tremelimumab τη 16^η εβδομάδα μέχρι την πρόοδο νόσου ή την εμφάνιση σοβαρών παρενεργειών. Η τετραπλή αυτή θεραπεία είχε αποτέλεσμα σημαντική παράταση της επιβίωσης σε σύγκριση με σχέτη πλατινούχο χημειοθεραπεία στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 POSEIDON. Οι κύριες παρενέργειες είναι ανοσολογικής φύσεως, συχνότερα δερματικές, ενδοκρινικές ή ηπατικές διαταραχές, και απαιτούν στενή παρακολούθηση των ασθενών καθ’ όλη τη διάρκεια της αγωγής. Ένα παρόμοιο σχήμα είναι ο συνδυασμός του PD-1 αναστολέα nivolumab με τον CTLA-4 αναστολέα ipilimumab που έχει ήδη έγκριση από τον EMA και την FDA για ίδια ομάδα ασθενών βάσει της παλαιότερης μελέτης Checkmate-9LA.

Παραπομπές:

1. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study; https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.00975.

4. Έγκριση της χημειοανοσοθεραπείας με cemiplimab για τη θεραπεία προχωρημένων μη‑μικροκυτταρικών όγκων με έκφραση PD–L1 και απουσία ενεργοποιητικών μεταλλάξεων των γονιδίων EGFR, ALK και ROS1.

Στις 25 Ιουνίου 2023 ο PD-1 αναστολέας cemiplimab εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) για χρήση μαζί με 4 κύκλους πλατινούχου χημειοθεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, έκφραση του PD-L1 σε τουλάχιστον 1% των καρκινικών κυττάρων και απουσία ενεργοποιητικών μεταλλάξεων των γονιδίων EGFR, ALK, και ROS1. Το φάρμακο χορηγείται ενδοφλέβια κάθε 3 εβδομάδες και είχε ως αποτέλεσμα παράταση της διάμεσης επιβίωσης σε 22 μήνες έναντι 13 μηνών για ασθενείς που έλαβαν σχέτη χημειοθεραπεία στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 EMPOWER-Lung 3. Γενικά η δραστικότητα και οι παρενέργειες είναι συγκρίσιμες με εκείνες των εναλλακτικών σχημάτων χημειοανοσοθεραπείας με pembrolizumab ή atezolizumab, που είναι ήδη εγκεκριμένα στη χώρα μας. Το ίδιο το cemiplimab είναι επίσης εγκεκριμένο τόσο από τον EMA όσο και από την FDA ως μονοθεραπεία στην πρώτη γραμμή για προχωρημένους μη-μικροκυτταρικούς όγκους με υψηλή έκφραση PD-L1 σε τουλάχιστον 50% των καρκινικών κυττάρων.

Παραπομπές:

1. Cemiplimab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in non-small cell lung cancer: a randomized, controlled, double-blind phase 3 trial; https://www.nature.com/articles/s41591-022-01977-y
2. EMA: Libtayo; https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/libtayo.

Eυχαριστούμε τον Dr. Πέτρο Χριστόπουλο για την παραχώρηση της παρούσας συνέντευξης στην FairLife L.C.C.